Нейротрофины как связующее звено между клетками, вовлеченными в патогенез бронхиальной астмы

В настоящее время исследования патогенеза бронхиальной астмы в основном сосредоточены на иммунном воспалении и ремоделировании дыхательных путей. В развитии воспаления дыхательных путей участвует не только иммунная, но и нервная система. Нейротрофические факторы, в частности нейротрофины, экспрессируются как нейрональными клетками, так и ненейро нальными клетками. В легких нейротрофины экспрессируются эпителиальными клетками, альвеолярными и интерстициальны ми макрофагами, эозинофилами, лимфоцитами. Нарушение взаимоотношений между нервными, эпителиальными и иммунными клетками легких может играть важную роль в патофизиологи ческих изменениях при бронхиальной астме. Цель исследования – систематизация современных знаний о нейро-иммунных механизмах бронхиальной астмы и роли нейротрофинов в реализации взаимодействия между иммунными, эпителиальными клетками и нейронами, вовлеченными в развитие гиперреактивности бронхов, эозинофильного воспаления и ремоделирования дыхательных путей. Материалы и методы. Проведен анализ 97 публикаций за 2016−2025 гг. по взаимоотношениям нейротрофинов, иммунных клеток, эпителиальных клеток и нейронов при астме. Результаты. При аллергической и неаллергической БА имеется идентичный механизм воспалительного ответа, который базируется на выработке лейкоцитарных, эпителиальных, нейрогенных медиаторов, приводящий к ремоделированию дыхательных путей. Обсуждаются данные о взаимосвязи иммунного воспаления дыхательных путей с функционированием нервной системы по типу «обратной петли». С одной стороны, парасимпатический, симпатический и сенсорный нейроны через воздействие на экспрессируемые ILC2 рецепторы индуцируют сокращение или расслабление гладкомышечных клеток бронхов, запускают или блокируют воспаление Th2-типа. С другой стороны, медиаторы, секретиру емые иммунными клетками, стимулируют выработку нейронами нейротрофинов и нейропептидов. Способность клеток к выживанию связана с количеством и набором рецепторов к нейротро фическим факторам. В статье представлены известные пути взаимодействия нейротрофинов с нервной и иммунной системами. Заключение. Обоснована необходимость дальнейших исследований с целью выяснения возможности регуляции нейро-иммунных нарушений.

1. Bobolea I., Guillén-Vera D., De Las Cuevas-Moreno N., García Granero D.B., Loli-Ausejo D., Melero-Moreno C. Molecular T2 asthma phenotypes are stable but heterogeneous: the usefulness of periostin for endotyping. Front. Allergy. 2023;4:1205115. https://doi.org/10.3389/falgy.2023.1205115

2. Ouyang S., Liu C., Xiao J., Chen X., Lui A.C., Li X. Targeting IL-17A/ glucocorticoid synergy to CSF3 expression in neutrophilic airway diseas es. JCI Insight. 2020;5:132836. https://doi.org/10.1172/jci.insight.132836

3. Gonzalez-Uribe V., Romero-Tapia S.J., Castro-Rodriguez J.A. Asth ma phenotypes in the era of personalized medicine. J. Clin. Med. 2023;12(19):6207. https://doi.org/10.3390/jcm12196207

4. Kelly A., Lavender P. Epigenetic approaches to identifying asthma en dotypes. Allergy Asthma Immunol. Res. 2024;16(2):130–141. https://doi.org/10.4168/aair.2024.16.2.130 EDN: XLUOGW

5. Vafaee F., Shirzad S., Shamsi F., Boskabady M.H. Neuroscience and treat ment of asthma, new therapeutic strategies and future aspects. Life Sci. 2022;292:120175. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2021.120175 EDN: AVO JAC

6. Kabata H., Artis D. Neuro-immune crosstalk and allergic inflammation. J. Clin. Invest. 2019;129:1475–1482. https://doi.org/10.1172/JCI124609 EDN: FLDIIN

7. Nockher W.A., Renz H. Neurotrophins and asthma: novel insight into neuroimmune interaction. J. Allergy Clin. Immunol. 2006;117(1):67–71. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2005.08.029

8. Kotlega D., Zembron-Lacny A., Morawin B., Golab-Janowska M., Nowacki P., Szczuko M. Free fatty acids and their inflammatory deriva tives affect BDNF in stroke patients. Mediators Inflamm. 2020;6676247. https://doi.org/10.1155/2020/6676247 EDN: LYEZQN

9. Mirzahosseini G., Adam J.M., Nasoohi S., El-Remessy A.B., Ish rat T. Lost in translation: neurotrophins biology and function in the neurovascular unit. Neuroscientist. 2023;29(6):694–714. https://doi.org/10.1177/10738584221104982. EDN: IYKBQC

10. de Vries A., Dessing M.C., Engels F., Henricks P.A.J., Nijkamp F.P. Nerve growth factor induces a neurokinin-1 receptor-mediated airway hyperres ponsiveness in guinea pigs. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999;159:1541 1544. https://doi.org/10.1164/ajrccm.159.5.9808058

11. Freund V., Frossard N. Expression of nerve growth factor in the airways and its possible role in asthma. Prog. Brain Res. 2004;146:335–346. https://doi.org/10.1016/S0079-6123(03)46021-4

12. Wang X., Kong Y., Zheng B., Zhao X., Zhao M., Wang B., et al. Tissue-res ident innate lymphoid cells in asthma. J. Physiol. 2023;601(18):3995 4012. https://doi.org/10.1113/JP284686 EDN: SFXYFL

13. Morianos I., Semitekolou M. Dendritic cells: critical regulators of aller gic asthma. IJMS. 2020;21:7930. https://doi.org/10.3390/ijms21217930 EDN: MVUTFE

14. Meng X., Wang Y., Li Z., Yang F., Wang J. Knowledge mapping of links between dendritic cells and allergic diseases: A bibliometric analysis (2004-2023). Heliyon. 2024;10(10):e30315. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e30315 EDN: ELPPTX

15. Dietschmann A., Ruhl A., Murray P.J., Günther C., Becker C., Fallon P., et al. Th2-dependent disappearance and phenotypic conversion of mouse al veolar macrophages. Eur. J. Immunol. 2023;53(10):e2350475. https://doi.org/10.1002/eji.202350475 EDN: RVKEMR

16. Yue M., Hu M., Fu F., Ruan H., Wu C. Emerging roles of platelets in al lergic asthma. Front. Immunol. 2022;13:846055. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.846055 EDN: CWTBNX

17. Zarobkiewicz M.K., Wawryk-Gawda E., Kowalska W., Janiszewska M., Bojarska-Junak A. γδ T lymphocytes in asthma: a complicated picture. Arch. Immunol. Ther Exp. (Warsz). 2021;69(1):4. https://doi.org/10.1007/s00005-021-00608-7 EDN: UCIBIT

18. Pizzolato G., Kaminski H., Tosolini M. Single-cell RNA sequencing un veils the shared and the distinct cytotoxic hallmarks of human TCRVδ1 and TCRVδ2 γδ T lymphocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2019;116:11906 11915. https://doi.org/10.1073/pnas.1818488116 EDN: OBWDGH

19. Gauvreau G.M., Sehmi R., Ambrose C.S., Griffiths J.M. Thymic stromal lymphopoietin: its role and potential as a therapeutic target in asthma. Ex pert. Opin. Ther. Targets. 2020;24(8):777–792. https://doi.org/10.1080/14728222.2020.1783242 EDN: NDLFHL

20. Ghonim M.A., Boyd D.F., Flerlage T., Thomas P.G. Pulmonary inflam mation and fibroblast immunoregulation: from bench to bedside. J. Clin. Invest. 2023;133(17):e170499. https://doi.org/10.1172/JCI170499 EDN: JIGMKX

21. Sleziak J., Gawor A., Błażejewska M., Antosz K., Gomułka K. ADAM33's role in asthma pathogenesis: an overview. Int. J. Mol. Sci. 2024;25(4):2318. https://doi.org/10.3390/ijms25042318 EDN: RWMPJQ

22. Herrera-De La Mata S., Ramírez-Suástegui C., Mistry H., Castañeda Castro F.E., Kyyaly M.A., Simon H., et al. Cytotoxic CD4(+) tissue resident memory T cells are associated with asthma severity. Med. 2023;4(12):875–897.e8. https://doi.org/10.1016/j.medj.2023.09.003 EDN: EJSCAZ

23. Polu P.R., Bikki V.K. Asthma endotypes in flux: integrating type 1 and type 2 inflammation for biological therapy advancement. J. Asthma. 2025;62(12):2030–2050. https://doi.org/10.1080/02770903.2025.2555300 EDN: JJZUHA

24. Habib N., Pasha M.A., Tang D.D. Current understanding of asthma patho genesis and biomarkers. Cells. 2022;11:764. https://doi.org/10.3390/cells11172764 EDN: PMQLYS

25. Wang T., Huang X., Dai L.X., Zhan K.M., Wang J. Functional connectivity alterations in the thalamus among patients with bronchial asthma. Front. Neurol. 2024;15:1378362. https://doi.org/10.3389/fneur.2024.1378362 EDN: QVQVUM

26. Tamayo J.M., Osman H.C., Schwartzer J.J., Ashwood P. The influence of asthma on neuroinflammation and neurodevelopment: From epidemiology to basic models. Brain Behav. Immun. 2024;116:218–228. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2023.12.003 EDN: LVAFHR

27. Rosenkranz M.A., Dean D.C., Bendlin B.B., Jarjour N.N., Esnault S., Zetterberg H. Neuroimaging and biomarker evidence of neurodegeneration in asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2022;149:589–598.e6. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.09.010 EDN: CHODWI

28. Dehdar K., Salimi M., Raoufy M.R. Allergen disrupts amygdala respiration coupling. Respir. Physiol. Neurobiol. 2022;297:103835. https://doi.org/10.1016/j.resp.2021.103835 EDN: VAUWMS

29. Nazarinia D., Behzadifard M., Gholampour J., Karimi R., Gholampour M. Eotaxin-1 (CCL11) in neuroinflammatory disorders and possible role in COVID-19 neurologic complications. Acta Neurol. Belg. 2022;122(4):865 869. https://doi.org/10.1007/s13760-022-01984-3 EDN: ISYFHH

30. Ritz T., Kroll J.L., Patel S.V., Chen J.R., Yezhuvath U.S., Aslan S., et al. Central nervous system signatures of affect in asthma: associations with emotion-induced bronchoconstriction, airway inflammation, and asthma control. J. Appl. Physiol. 2019;l(126):1725–1736. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.01018.2018

31. Murtazina A., Adameyko I. The peripheral nervous system. Development. 2023;150:dev201164. https://doi.org/10.1242/dev.201164 EDN: BUFFMU

32. Klimov V., Cherevko N., Klimov A., Novikov P. Neuronal-immune cell units in allergic inflammation in the nose. Int. J. Mol. Sci. 2022;23:6938. https://doi.org/10.3390/ijms23136938 EDN: WEPFCA

33. Liu T., Yang L., Han X., Ding X., Li J., Yang J. Local sympathetic innervations modulate the lung innate immune responses. Sci. Adv. 2020;6:eaay1497. https://doi.org/10.1126/sciadv.aay1497 EDN: JLDZQU

34. Wu W., Li J., Chen S., Ouyang S. The airway neuro-immune axis as a therapeutic target in allergic airway diseases. Respir. Res. 2024;25(1):83. https://doi.org/10.1186/s12931-024-02702-8 EDN: RWKNHC

35. McPhee G.M., Downey L.A., Stough C. Neurotrophins as a reliable biomarker for brain function, structure and cognition: A systematic review and meta-analysis. Neurobiol. Learn. Mem. 2020;175:107298. https://doi.org/10.1016/j.nlm.2020.107298 EDN: IKYVDG

36. Hang P.Z., Zhu H., Li P.F., Liu J., Ge F.Q., Zhao J., et al. The emerging role of BDNF/TrkB signaling in cardiovascular diseases. Life (Basel). 2021;11(1):70. https://doi.org/10.3390/life11010070 EDN: SQJZJT

37. Kojima M., Ishii C., Sano Y., Mizui T., Furuichi T. Journey of brain derived neurotrophic factor: from intracellular trafficking to secretion. Cell Tissue Res. 2020;382(1):125–134. https://doi.org/10.1007/s00441-020-03274-x EDN: PLMGBK

38. Sahay A., Kale A., Joshi S. Role of neurotrophins in pregnancy and off spring brain development. Neuropeptides. 2020;83:102075. https://doi.org/10.1016/j.npep.2020.102075 EDN: SQLJYW

39. Gudasheva T.A., Povarnina P.Y., Tarasiuk A.V., Seredenin S.B. Low-mo lecular mimetics of nerve growth factor and brain-derived neuro trophic factor: Design and pharmacological properties. Med. Res. Rev. 2021;41(5):2746–2774. https://doi.org/10.1002/med.21721 EDN: IMK WFA

40. Hernandez-Echeagaray E. The role of the TrkB-T1 receptor in the neurotrophin-4/5 antagonism of brain-derived neurotrophic factor on corticostriatal synaptic transmission. Neural. Regen. Res. 2020;15(11):1973–1976. https://doi.org/10.4103/1673-5374.282224 EDN: JBCKYP

41. Britt R.D.Jr., Thompson M.A., Wicher S.A., Manlove L.J., Roesler A., Fang YH., et al. Smooth muscle brain-derived neurotrophic factor contributes to airway hyperreactivity in a mouse model of allergic asthma. FASEB J. 2019;33(2):3024–3034. https://doi.org/10.1096/fj.201801002R

42. Blondy S., Christou N., David V., Verdier M., Jauberteau M.O., Mathonnet M., et al. Neurotrophins and their involvement in digestive cancers. Cell Death Dis. 2019;10(2):123. https://doi.org/10.1038/s41419-019-1385-8 EDN: TYEOKL

43. Zagrebelsky M., Tacke C., Korte M. BDNF signaling during the lifetime of dendritic spines. Cell Tissue Res. 2020;382(1):185–199. https://doi.org/10.1007/s00441-020-03226-5 EDN: JJBWRX

44. Hu Z.L., Luo C., Hurtado P.R., Li H., Wang S., Hu B., et al. Brain-derived neurotrophic factor precursor in the immune system is a novel target for treating multiple sclerosis. Theranostics. 2021;11(2):715–730. https://doi.org/10.7150/thno.51390. eCollection 2021. EDN: VNFMXC

45. Rodrigues-Amorim D., Iglesias-Martínez-Almeida M., Rivera-Baltanás T., Fernández-Palleiro P., Freiría-Martínez L., Rodríguez-Jamardo C., et al. The role of the second extracellular loop of norepinephrine transporter, neurotrophin-3 and tropomyosin receptor kinase C in T cells: a peripheral biomarker in the etiology of schizophrenia. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(16):8499. https://doi.org/10.3390/ijms22168499 EDN: LRARPL

46. Weihrauch T., Limberg M.M., Gray N., Schmelz M., Raap U. Neurotrophins: neuroimmune interactions in human atopic diseases. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(7):6105. https://doi.org/10.3390/ijms24076105 EDN: KFNGFG

47. Othumpangat S., Gibson L.F., Samsell L., Piedimonte G. NGF is an essential survival factor for bronchial epithelial cells during respiratory syncytial virus infection. PLoS One. 2009;4(7):e6444. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0006444

48. Kassel O., de Blay F., Duvernelle C., Olgart C., Israel-Biet D., Krieger P. Local increase in the number of mast cells and expression of nerve growth factor in the bronchus of asthmatic patients after repeated inhalation of allergen at low-dose. Clin. Exp. Allergy. 2001;31:1432–1440. https://doi.org/10.1046/j.1365-2222.2001.01177.x EDN: BACZBP

49. Hahn C., Islamian A.P., Renz H., Nockher W.A. Airway epithelial cells produce neurotrophins and promote the survival of eosinophils during al lergic airway inflammation. J. Allergy Clin. Immunol. 2006;117(4):787 794. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2005.12.1339

50. Paris A.J., Hayer K.E., Oved J.H., Avgousti D.C., Toulmin S.A., Zepp J.A. et al. STAT3-BDNF-TrkB signalling promotes alveolar epithelial regeneration after lung injury. Nat. Cell Biol. 2020;22(10):1197–1210. https://doi.org/10.1038/s41556-020-0569-x EDN: NPROTY

51. Bachar O., Adner M., Uddman R., Cardell L.-O. Nerve growth factor enhances cholinergic innervation and contractile response to electric field stimulation in a murine in vitro model of chronic asthma. Clin. Exp. Allergy. 2004;34:1137–1145. https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2004.1868.x EDN: FPGPKN

52. Hunter D.D., Myers A.C., Undem B.J. Nerve growth factor-induced phenotypic switch in guinea pig airway sensory neurons. Am. J. Re spir. Crit. Care Med. 2004;61:1985–1990. https://doi.org/10.1164/ajrccm.161.6.9908051